Artículo de Investigación

 

Diagnóstico anatomopatológico del adenocarcinoma pulmonar

Pathologic diagnosis of lung adenocarcinoma

 

Bárbara Cepero Rosales1* https://orcid.org/0009-0007-2910-753X

Victor Roca Campañá2 https://orcid.org/0000-0002-8346-6521

Elvira Yolexis Linares Sosa1 https://orcid.org/0000-0001-5977-2839

 

1Universidad de Ciencias Médicas de La Habana, Facultad de Ciencias Médicas "Calixto García", Hospital Universitario "General Calixto García", Departamento de Anatomía Patológica. La Habana, Cuba.

2Universidad de Ciencias Médicas de La Habana, Hospital Clínico - Quirúrgico "Hermanos Ameijeiras", Servicio de Medicina Interna. La Habana, Cuba.

 

*Autor para la correspondencia: bceperorosales@gmail.com

 

 

RESUMEN

Introducción: El cáncer de pulmón representa un desafío de salud global, constituye el adenocarcinoma el subtipo histológico más prevalente.
Objetivo: Profundizar en los avances del diagnóstico anatomopatológico del adenocarcinoma de pulmón y la importancia de su clasificación.
Métodos: Se realizó una revisión narrativa y estructurada en PubMed, Scopus, Scielo y Web of Science (2015 - 2025). Se seleccionaron artículos originales, revisiones sistemáticas y consensos internacionales sobre histopatología, inmunohistoquímica y biomarcadores.
Resultados: Se analizó el sistema de gradación para el adenocarcinoma invasivo no mucinoso, el cual define como alto grado la presencia de patrones sólido o micropapilar ≥ 20 %. La diseminación a través de los espacios aéreos (STAS por sus siglas en inglés: Spread Through Air Spaces) en piezas quirúrgicas se reconoce como un patrón de invasión asociado a un pronóstico desfavorable. Asimismo, se destaca el manejo de muestras pequeñas (biopsia y citología) mediante el uso de paneles mínimos de inmunohistoquímica (TTF-1/p40) para preservar tejido destinado a estudios moleculares (EGFR, ALK, ROS1) y determinación de PD-L1.
Conclusiones: La integración de los nuevos criterios de gradación histológica, el uso racional de la inmunohistoquímica y los biomarcadores moleculares permiten un diagnóstico preciso que guía la selección de terapias dirigidas, incluso en muestras pequeñas.

Palabras clave: Adenocarcinoma de pulmón; citología; inmunohistoquímica; patología clínica.

ABSTRACT

Introduction: Lung cancer is a major global health problem, with adenocarcinoma being the most frequent histological subtype.
Objective: To review recent advances on the pathological diagnosis of lung adenocarcinoma and the importance of its classification.
Methods: A structured narrative review was conducted using PubMed, Scopus, SciELO and Web of Science (2015-2025). Original articles, systematic reviews, and international consensus on histopathology, immunohistochemistry, and biomarkers were selected.
Results: The grading system for invasive non-mucinous adenocarcinoma was analyzed, identifying a ≥ 20 % presence of solid or micropapillary patterns as high-grade. Spread Through Air Spaces (STAS) in surgical specimens is recognized as a pattern of invasion associated with a poor prognosis. Furthermore, the management of small specimens (biopsy and cytology) is emphasized through the use of minimal immunohistochemistry panels (TTF-1/p40) to preserve tissue for molecular studies (EGFR, ALK, ROS1) and PD-L1 testing.
Conclusions: The integration of updated histological grading criteria, the rational use of immunohistochemistry, and molecular profiling allow for an accurate diagnosis that guides targeted therapy selection, even in small-volume samples.

Keywords: Lung adenocarcinoma; cytology; immunohistochemistry; clinical pathology.

 

Recibido: 23/08/2026.
Aprobado: 27/08/2026.

 

 

INTRODUCCIÓN

El cáncer de pulmón constituye una de las principales causas de muerte en el mundo. En algunos países europeos y en Estados Unidos de América representa la primera causa de muerte en ambos sexos.(1) La Organización Mundial de la Salud (OMS) en el año 2020 reporta que se diagnosticaron 2,21 millones de casos nuevos, de los cuales 1,8 millones fallecieron, lo que ratifica que esta neoplasia es un problema de salud mundial.(2,3) En Cuba, la tasa de fallecidos por cáncer de pulmón se incrementó un 5 % durante el período 2023 a 2024.(4)

A pesar del desarrollo alcanzado, la supervivencia en el cáncer de pulmón a los 5 años continúa en cifras bajas. Para revertir esta situación, resulta fundamental el diagnóstico preciso de estos tumores.(2)

El diagnóstico histopatológico del cáncer de pulmón se basó hasta la década del 2000 en dos categorías: carcinoma de células pequeñas y carcinoma no células pequeñas.(1,2) En el 2015 se establece la importancia terapéutica de subclasificar el carcinoma no células pequeñas en adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas.(5,6) A partir de ese momento hasta la actualidad, el adenocarcinoma pasó de ser "un diagnóstico de exclusión" dentro del carcinoma de células no pequeñas a ser el paradigma de la medicina de precisión.(6,7)

El 50 % o más de los casos de cáncer de pulmón se corresponden con adenocarcinomas y su frecuencia se ha incrementado en no fumadores y en población femenina.(8,9) El diagnóstico del adenocarcinoma de pulmón constituye un reto, el pulmón con frecuencia es asiento de metástasis de otros órganos.(2)

El adenocarcinoma de pulmón representa la variedad histológica más frecuente del carcinoma no células pequeñas (60 %).(2) A partir del 2011 y en los reportes de la OMS del 2015 y del 2021 se reportan modificaciones en su clasificación.(6,7,10) A su vez, es la variedad histológica con mayores avances en la caracterización oncogénica.(11) Se han introducido nuevas definiciones con valor pronóstico como la referida a documentar el porcentaje de patrones histológicos en el adenocarcinoma no mucinoso invasivo y el concepto de diseminación a través de los espacios aéreos (STAS).(1,7,12)

Dado que alrededor del 70 % de los pacientes se presentan con enfermedad avanzada, es creciente el manejo diagnóstico de muestras de biopsias pequeñas o de citología y ha cobrado relevancia el concepto de gestión estratégica del tejido (Tissue Stewardship). En este contexto, el patólogo debe optimizar el uso de la inmunohistoquímica (TTF-1 y p40) con el objetivo de preservar material para estudio de biomarcadores predictivos y secuenciación masiva.(1,5,6,7,13)

El diagnóstico molecular forma parte de la actividad del patólogo y se aborda en la revisión. Un aproximado del 30 % de los adenocarcinomas de pulmón muestran una alteración oncogénica que puede incluir EGFR, BRAF, ALK, ROS1, estas mutaciones confieren sensibilidad a la terapéutica con inhibidores de la tirosin quinasa.(7,14) Por otra parte, la tinción inmunohistoquímica de PD-L1 está aprobada como biomarcador predictivo y posibilita la terapéutica con inhibidores de puntos de control inmunitario.(15)

Dada la rápida evolución de estos criterios, una puesta al día resulta indispensable para el patólogo y otras especialidades que asumen el manejo de estos pacientes. El objetivo de esta revisión sistemática es profundizar en los avances del diagnóstico anatomopatológico del adenocarcinoma de pulmón y la importancia de su clasificación.

 

MÉTODOS

Se realizó una revisión narrativa y estructurada de la literatura médica con el objetivo de sintetizar los recientes avances y actualizaciones en el diagnóstico anatomopatológico del adenocarcinoma pulmonar. Para la identificación y selección de las fuentes se siguieron los principios generales de la declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).(16)

La revisión bibliográfica se llevó a cabo en las bases de datos electrónicas PubMed / MEDLINE, Scopus, Scielo y Web of Science. La búsqueda abarcó artículos en inglés y en español, desde enero de 2010 hasta diciembre de 2025. Se seleccionó este período con el fin de incluir las actualizaciones derivadas de las clasificaciones recientes y los avances que aporta la exactitud diagnóstica. Se incluyeron estudios originales, revisiones sistemáticas y guías de consenso de sociedades líderes como: International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), American Thoracic Society (ATS) y European Respiratory Society (ERS), clasificación de tumores pulmonares de la OMS de 2015 y de 2021.

En la búsqueda se utilizaron combinaciones de términos MeSH y palabras clave libres, combinados mediante operadores booleanos (AND, OR). Las ecuaciones de búsqueda comprendieron: "Lung adenocarcinoma"[MeSH] AND "Pathology, Surgical"[MeSH] AND "Classification"; "Adenocarcinoma of lung" AND "Histological Patterns" AND "Prognosis"; "Spread Through Air Spaces" OR "STAS" AND "Lung adenocarcinoma "; "Small biopsy" OR "Cytology" AND "Lung adenocarcinoma" AND "Immunohistochemistry" (TTF-1, p40, Napsin A); "Molecular biomarkers" OR "PD-L1" AND "Non-Small Cell Lung Cancer".

Para la gestión de la bibliografía y la eliminación de registros duplicados se utilizó el gestor de referencias Mendeley. Se revisaron artículos que abordaran los siguientes apartados:

  1. Clasificación histológica del adenocarcinoma pulmonar.
  2. Valor pronóstico de los patrones histológicos y del fenómeno de diseminación a través de los espacios aéreos (STAS).
  3. Utilidad de la inmunohistoquímica y el diagnóstico molecular.
  4. Consideraciones diagnósticas en muestras de biopsias pequeñas y de citología.
  5. Eje PD-1/PDL-1.

Además, se realizó una búsqueda manual de las referencias bibliográficas de los artículos seleccionados para identificar estudios relevantes no detectados en la búsqueda electrónica inicial. En cuanto a los criterios de exclusión, se descartaron aquellos estudios que presentaran poblaciones mixtas de carcinoma de células no pequeñas sin un análisis desagregado y específico para el subtipo de adenocarcinoma, reportes de caso único, así se aseguró la homogeneidad de la evidencia sintetizada.

Si bien se recogieron datos cuantitativos, el eje principal de la extracción fueron los datos cualitativos y descriptivos contenidos en las fuentes primarias. Los documentos de consenso y guías de práctica clínica se utilizaron como referencia metodológica para definir criterios de calidad y estándares diagnósticos. Las revisiones narrativas y fuentes terciarias (atlas, libros de texto, recursos en línea) se emplearon solo para contextualización en la introducción y discusión, sin extracción de datos.

El proceso de selección y extracción de datos se realizó en dos etapas, primero los autores, evaluaron de forma independiente los títulos y resúmenes obtenidos en la búsqueda inicial, las discrepancias se resolvieron por consenso. De los artículos seleccionados se evaluó el texto completo, se sintetizó la información y se organizó la temática de acuerdo con los apartados establecidos para esta revisión.

Se procuró una síntesis crítica y actualizada de la evidencia disponible. Se enfatizó en su aplicación en la práctica diagnóstica en anatomía patológica.

 

DISCUSIÓN

Los documentos empleados se clasificaron en seis estudios primarios (estudios originales con datos de pacientes y datos experimentales), catorce reportes procedentes de fuentes secundarias (revisiones sistemáticas, metaanálisis, guías de consenso, revisiones narrativas) y cinco documentos extraídos de fuentes terciarias (atlas, libros de texto, recursos educativos en línea).

El adenocarcinoma pulmonar ha sido objeto de continuas actualizaciones en la literatura internacional, siendo la clasificación de la OMS de 2021 la revisión más reciente que ha redefinido sus criterios diagnósticos y pronósticos, complementado con posterioridad por el sistema de gradación de la IASLC (2023 - 2024), el cual fue adoptado por la OMS.(7-17)

En la literatura nacional reciente, los estudios sobre adenocarcinoma pulmonar se han centrado en aspectos moleculares e inmunohistoquímicos, fundamentalmente a partir de presentaciones de casos. Así, Justiniani et al.(18) refieren la utilidad de las mutaciones en EGFR, KRAS y ALK, y de la expresión de PD-L1, para guiar el manejo terapéutico; mientras que Yanes Quesada y colaboradores(19) describen la aparición de deleciones en el exón 19 del EGFR, lo que confiere resistencia secundaria a inhibidores de tirosina quinasa.

El reconocimiento de los patrones de crecimiento del adenocarcinoma pulmonar constituye el pilar de la clasificación vigente de la OMS, por lo que su identificación y cuantificación adecuadas resultan imprescindibles en la evaluación histológica.(7)

Aspectos morfológicos del adenocarcinoma pulmonar, patrones frecuentes y lesiones preinvasivas

El adenocarcinoma de pulmón se puede corresponder con una lesión única o múltiple de localización por lo general periférica. El tumor tiene una coloración gris - blanquecina y compromete la pleura, en específico la constriñe, puede presentar bordes lobulados o mal definidos. Podemos observar necrosis, cavitación y hemorragia. La presencia de desmoplasia es frecuente en el tejido subyacente, que le da la apariencia firme en los tipos no mucinosos. En algunos adenocarcinomas se encuentra un aspecto gelatinoso por la producción de mucina.(1,20)

Existen otras formas de presentación macroscópica: a) tumor de localización central y/o endobronquial, que puede crecer en placa o en forma de pólipo hacia la luz, b) crecimiento difuso tipo neumónico con consolidación lobar, c) patrón de afectación bilateral y panlobar con lesiones de diferentes tamaños, que sugiere neumonía intersticial, d) infiltración de la pleura visceral con apariencia de mesotelioma pulmonar.(1,20)

A partir del 2015, la Organización Mundial de Salud hace hincapié en la inmunohistoquímica para lograr una clasificación más acertada de los tumores de pulmón.(6) En la clasificación del 2021 se destacan elementos como: los avances de la patología molecular, la clasificación de muestras de biopsias pequeñas y de citología, se recomienda identificar los porcentajes de los patrones histológicos en el adenocarcinoma no mucinoso invasivo, y se reconoce la diseminación de células tumorales a través de los espacios aéreos (STAS).(1,7,21)

En el 2004 se utilizaba el término de carcinoma bronquioloalveolar no mucinoso y mucinoso, para el 2011 esta denominación se modifica a adenocarcinoma lepídico y adenocarcinoma mucinoso.(10,20,22) En la clasificación del 2021 de la OMS se definen dos principales categorías para el adenocarcinoma invasivo: tipo mucinoso y no mucinoso. El tipo no mucinoso es el más frecuente, aunque entre un 3 % a 10 % de los adenocarcinomas invasivos pueden ser mucinosos.(7)

La variante invasiva no mucinosa cumple con los criterios morfológicos o inmunohistoquímicos de diferenciación glandular y no cumple con criterios para otra variedad de adenocarcinoma. Los patrones morfológicos de diferenciación glandular incluyen los subtipos lepídico, acinar, papilar, micropapilar y sólido.(7) Otras variedades histológicas de adenocarcinoma invasivo menos frecuentes, comprenden los patrones coloide, entérico, fetal, adenocarcinoma mucinoso invasivo y el adenocarcinoma mínimamente invasivo.(1,7)

Principales patrones histológicos de adenocarcinoma no mucinoso invasivo:(23,24)

El aspecto histológico predominantemente lepídico tiene mejor pronóstico, mientras que los patrones acinar y papilar son de pronóstico intermedio. Los patrones histológicos micropapilar, sólido, cribiforme y glandular complejo se clasifican de alto grado cuando representan el 20 % o más del espécimen resecado.(7,12,25) De forma reciente se describe un patrón de crecimiento micropapilar de filigrana que se considera de alto grado y se caracteriza por células neoplásicas dispuestas en racimos estrechos en forma de encaje, sin núcleo fibrovascular central. Los tumores lepídico, acinar o papilar rodeados de este patrón se reclasifican como micropapilar.(25,26)

En la actualidad, para determinar el estadio del adenocarcinoma no mucinoso con un componente lepídico se requiere medir el tamaño del componente invasivo, más que el tamaño total del tumor. Existe un sistema de gradación que combina el subtipo de patrón histológico que predomina y los patrones de alto grado. Para cuantificar el patrón histológico que predomina se mide el porcentaje de cada patrón, con incrementos de 5 % a 10 %.(7)

De esta forma, el adenocarcinoma invasivo no mucinoso se divide en 3 grados:(7,27,28)

La presencia de células tumorales en el parénquima pulmonar, en espacios aéreos alejados del borde del tumor se define como STAS. En el adenocarcinoma incluye los patrones histológicos micropapilar, de nidos sólidos y células tumorales aisladas.(25) Comporta un pronóstico sombrío, lo que es en particular importante cuando se realiza una resección limitada más que una lobectomía. La presencia de STAS indica una forma de diseminación tumoral del adenocarcinoma, esta condición no se incluye al determinar el porcentaje total de patrones o el tamaño del tumor.(7,11,29)

Las lesiones preinvasivas del cáncer de pulmón comprenden la hiperplasia adenomatosa atípica y el adenocarcinoma in situ mucinoso y no mucinoso.(1,7) La hiperplasia adenomatosa atípica es un hallazgo incidental con frecuencia adyacente al adenocarcinoma de pulmón resecado. Por lo general son proliferaciones nodulares de neumocitos atípicos de menos de 5 mm que tapizan los septos alveolares.(1,7) El adenocarcinoma in situ se define como una proliferación menor o igual a 3 cm de neumocitos atípicos con un patrón puramente lepídico sin invasión. La gran mayoría corresponde a lesiones no mucinosas, con proliferación de neumocitos tipo II y o de células Clara.(1,7)

Los principales marcadores de inmunohistoquímica son el TTF-1 y el p40, estos marcadores establecen los diagnósticos de adenocarcinoma o de carcinoma escamoso, respectivamente. En ocasiones ambos son negativos, pero la coloración de mucina es positiva, en ese caso se sostiene el diagnóstico de adenocarcinoma.(1,5,7,30) Además, una reacción con CK7 y napsina A positivos favorece el diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón primario.(2)

La limitación del material disponible en la mayoría de los diagnósticos obliga a establecer estrategias de manejo que garanticen el máximo aprovechamiento de las muestras pequeñas.(1,7)

Manejo de las muestras de biopsias pequeñas y de citología

La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón se presentan con un tumor avanzado e irresecable (70 %) y el diagnóstico se realiza en base a muestras pequeñas de biopsias y/o muestras citológicas. En estos casos también se requiere un diagnóstico preciso para determinar la terapéutica.(7,31)

Las biopsias pequeñas pueden obtenerse a partir de biopsia de mucosa bronquial (broncoscopia), biopsia con aguja gruesa (tipo Trucut) o criobiopsia. Los especímenes citológicos se adquieren guiados por ultrasonido endoscópico con biopsia aspirativa con aguja fina endobronquial o transbronquial. También se consiguen muestras exfoliativas, que son de menor calidad, a partir del lavado bronquial, cepillado bronquial, lavado bronquioalveolar o líquido pleural. Los métodos de procesamiento de los estudios citológicos incluyen frotis, bloques celulares y citología en base líquida. Los bloques celulares se recomiendan sobre los frotis, por la cantidad de cortes necesarios para los estudios diagnósticos.(2,31)

En el 2011 se introdujo un acápite relacionado con el informe y diagnóstico de estos especímenes, que fue de nuevo adoptado en las clasificaciones de la Organización Mundial de Salud del 2015 y 2021.(6,7,22)

De este acápite se deduce que es necesario que los estudios de inmunohistoquímica se limiten a definir el subtipo de carcinoma, con el propósito de preservar material suficiente para realizar test moleculares. No es menos importante la tinción de mucina.(1,7)

Sin embargo, es posible que el diagnóstico de adenocarcinoma solo pueda establecerse a partir de la citología y no con la biopsia ni con los marcadores de inmunohistoquímica o la coloración de mucina, lo que evidencia la utilidad de correlacionar la citología y la biopsia.(7) En el informe anatomopatológico se debe precisar si el diagnóstico se estableció solo con base en la microscopía óptica o si se requirieron tinciones especiales.(7)

A pesar de estas herramientas existen diagnósticos de subtipos de adenocarcinoma que no pueden emitirse en las biopsias pequeñas como: carcinoma adenoescamoso, adenocarcinoma in situ, adenocarcinoma mínimamente invasivo y adenocarcinoma predominantemente lepídico.(1,7,25) Si se presenta un patrón no invasivo en una biopsia pequeña, debe denominarse patrón de crecimiento lepídico. Si una muestra citológica tiene las características de un adenocarcinoma in situ, el tumor debe diagnosticarse como adenocarcinoma, es probable que se realice con la aclaración de que representa al menos en parte, un adenocarcinoma in situ. En todos estos casos se requiere la resección del tumor.(7, 25)

El término "carcinoma de pulmón no de células pequeñas no especificado (CPCNP-NOS)" solo debe utilizarse para biopsias pequeñas cuando los marcadores de TTF1 y p40 son negativos y no es posible un diagnóstico más específico. Este diagnóstico puede requerir citoqueratina para confirmar el carcinoma e inmunohistoquímica limitada para excluir metástasis.(1,2)

La terminología diagnóstica aplicada a las muestras citológicas y de biopsias pequeñas puede diferir de la empleada en las piezas de resección quirúrgica. En los informes de patología se emplea la nomenclatura que se propuso en la clasificación de la Organización Mundial de Salud del 2021.(7,32)

En muestras de biopsia pequeña o citología, cuando la morfología es diagnóstica de adenocarcinoma, deben precisarse las variantes histológicas presentes:(1,7,32)

En aquellos casos en que las muestras de biopsia pequeña o citología no muestren una morfología de adenocarcinoma, y el diagnóstico se establezca mediante estudios inmunohistoquímicos, como por ejemplo TTF1, se recomienda informar como carcinoma de células no pequeñas a favor de adenocarcinoma. La pieza quirúrgica deberá ratificar el diagnóstico de adenocarcinoma, en el que el patrón sólido puede estar presente como un componente más de la neoplasia.(1,7,32)

Cuando en muestras de biopsia pequeña o citología no se evidencien criterios morfológicos ni inmunohistoquímicos que permitan clasificar el tumor como adenocarcinoma, carcinoma escamoso o carcinoma neuroendocrino, el informe debe consignar carcinoma de células no pequeñas, no especificado (NOS). El estudio de la pieza quirúrgica debe corresponder con un carcinoma de células grandes.(1,7,32)

En paralelo al estudio morfológico, la caracterización molecular ha redefinido el abordaje del adenocarcinoma pulmonar, al identificar dianas genéticas que condicionan la clasificación y el pronóstico de estos tumores.(7,31)

Aspectos moleculares del adenocarcinoma

Las técnicas de análisis molecular para la detección de mutaciones impulsoras incluyen: a) ensayos para un gen único, a partir de reacción en cadena de la polimerasa (PCR), hibridización fluorescente in situ e inmunohistoquímica, y b) paneles de genes múltiples mediante secuenciación de nueva generación.(2) Está última técnica permite la detección simultánea de múltiples alteraciones genéticas a partir de una muestra de tejido pequeña, por lo que constituye el método preferido de diagnóstico molecular.(14,33,34) El estudio de biomarcadores se puede realizar en biopsias, piezas quirúrgicas o citología.(35)

La caracterización molecular del adenocarcinoma de pulmón ha experimentado grandes avances, se han identificado mutaciones impulsoras de las oncogénesis relacionadas con deleciones del exón 19 del EGFR, mutaciones puntuales del exón 21 y translocaciones del ML4-ALK, para las que existen agentes terapéuticos.(7) Existen alteraciones de determinados genes con fármacos aprobados entre las que se señalan, mutaciones de lesiones en marco, variantes de empalme y translocaciones, en los genes EGFR, ALK, BRAF, RET, NTRK1-3, ROS1 y MET, así como una creciente posibilidad de dirigir terapias a ERRB2 y KRAS. Otras alteraciones en el adenocarcinoma de pulmón pueden asociarse a progresión tumoral estas incluyen TP53, STK11, y KEAP1, para las que no se dispone aún de blancos terapéuticos.(7,11)

Se ha estudiado la frecuencia de estas alteraciones con respecto al sexo, la raza, el hábito de fumar y de acuerdo con regiones geográficas, aunque esto no sustituye los estudios moleculares. Por ejemplo, son más frecuentes en fumadores las mutaciones en KRAS y alteraciones como TP53, el NRAS y el MAP2K1, mientras que en no fumadores o en fumadores ligeros se encuentran mutaciones del EGFR y translocaciones del ALK, ROS1 y RET. Por otra parte, las mutaciones de BRAF y MET se encuentran en ambos grupos.(7,11)

En la población joven de cualquier sexo se encuentran alteraciones en ALK, ROS1 y RET. Mientras las mutaciones del EGFR predominan en mujeres jóvenes.(7,11) La mutación del gen EGFR predomina en el este de Asia y la mutación del gen KRAS es más frecuente en Europa y Estados Unidos.(7,11)

Aunque los subtipos histológicos no son una guía para realizar test moleculares específicos, hay patrones histológicos asociados con alteraciones genéticas particulares. En el adenocarcinoma mínimamente invasivo y en el adenocarcinoma sólido podemos hallar la mutación en KRAS. Entre los tumores mucinosos esta mutación se encuentra casi exclusivo en el adenocarcinoma mucinoso invasivo (69 %). La translocación NRG1 se encuentra en el subtipo mínimamente invasivo. Los adenocarcinomas con patrón lepídico no mucinoso, con patrón papilar y aquellos positivos al TTF-1 es más probable que muestren mutaciones del EGFR. En los patrones sólido/cribiforme y en el patrón en anillo de sello se encuentran translocaciones en ALK, ROS1 y RET. En los adenocarcinomas de tipo papilar aparecen mutaciones del protooncogén B-Raf (BRAF) (80 %). Se recomienda realizar pruebas de ROS1 en los pacientes con adenocarcinoma de pulmón en estadio avanzado. Las alteraciones genéticas de oncogenes principales como KRAS, ALK, ROS1 son excluyentes con las mutaciones del EGFR.(7,14,35,36)

Las guías internacionales recientes recomiendan realizar estudios moleculares en las muestras pequeñas (biopsia con aguja gruesa, citología) para determinar mutaciones impulsoras y fusiones en los genes EGFR, ALK, ROS1, BRAF, V600E, NTRK1-3, RET, KRAS, MET. Se recomienda además determinar la expresión de PD-L1 por inmunohistoquímica.(1,7) Esto permite el empleo de opciones terapéuticas diversas y efectivas de acuerdo a la alteración genética que se identifique, incluso en un estadio avanzado, así, por ejemplo, los inhibidores de la tirosina quinasa son la primera línea en el adenocarcinoma de pulmón avanzado con mutaciones en el EGFR.(1,11)

La exactitud y sensibilidad de las pruebas moleculares depende de propiedades intrínsecas de la muestra, como el tamaño, la extensión de la necrosis tumoral, el infiltrado inflamatorio, y los cambios postratamiento -y de variables preanalíticas- como tiempo de isquemia fría, tipo y duración de la fijación y almacenamiento. Cada laboratorio establece otros parámetros que se requieren como cantidad de ácido nucleico, número de núcleos y tamaño del tejido.(14)

Entre los biomarcadores que han transformado la práctica anatomopatológica, la determinación de PD-L1 ocupa un lugar destacado, constituye su evaluación un requisito indispensable en el informe de los adenocarcinomas pulmonares.(35)

Eje PD-1/PDL-1

En años recientes, el campo de la inmunoterapia ha emergido como una terapéutica alternativa para los casos de carcinoma de pulmón no células pequeñas donde no se identifican mutaciones susceptibles de un tratamiento específico.(2,11,37)

El ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1) se expresa en la superficie de las células tumorales e interactúa con su receptor PD-1 que se localiza en la superficie de las células T, lo que no permite su activación y posibilita que el tumor evada la respuesta inmune anti-tumoral. Los inhibidores de control inmunitario constituyen un grupo de anticuerpos monoclonales que inhiben el eje PD-1/PD-L1 lo que puede restaurar la respuesta inmunológica contra las células tumorales.(2,37,38,39,40)

La presencia de una tinción completa o lineal en la membrana celular, de color marrón, sin tener en cuenta la intensidad, se considera positiva para PD-L1 en la inmunohistoquímica.(31) En el pulmón este biomarcador puede expresarse en células dendríticas, macrófagos, mastocitos, células T, células B y células endoteliales.(41)

El PD-L1 se evalúa de forma confiable en estudios citológicos (bloques celulares, frotis citológicos) y en los especímenes histológicos.(42) Así como en muestras de biopsia de archivo o frescas. Para que la muestra sea adecuada se requiere un mínimo de 100 células tumorales evaluables.(7,15)

La evaluación de expresión de PD-L1 forma parte del manejo clínico habitual del adenocarcinoma de pulmón, en particular cuando se encuentra en estadio IV o en estadio III avanzado.(31,40,41,43) Se pueden beneficiar de tratamiento aquellos casos con positividad de al menos un 50 %. Dentro de los inhibidores de los puntos de control inmunitario se encuentran anticuerpos monoclonales como nimolumab, atezolizumab y pembrolizumab entre otros.(15,41)

Los hallazgos de esta investigación evidencian la necesidad de estandarizar los criterios diagnósticos, abarcar la clasificación de los patrones, la gradación y la evaluación de biomarcadores inmunohistoquímicos y moleculares, lo cual resulta imprescindible para garantizar la concordancia interobservador.(7,17) Asimismo, la incorporación de la diseminación a través de espacios aéreos al informe anatomopatológico supone una herramienta valiosa que podría ser evaluada en nuestro medio.(25,29)

CONCLUSIONES

El diagnóstico anatomopatológico del adenocarcinoma pulmonar exige en la actualidad la integración de la morfología, la inmunohistoquímica y la biología molecular. Las actualizaciones de la OMS (2015-2021) introducen criterios pronósticos como la cuantificación del componente invasivo en la variedad no mucinosa y el concepto de diseminación STAS. Las muestras de biopsias pequeñas y citología requieren una terminología específica en el diagnóstico de adenocarcinoma de pulmón. Resulta esencial el manejo óptimo de especímenes que permita el empleo de la inmunohistoquímica y de la biología molecular, lo que posibilita adoptar decisiones terapéuticas que mejoran la supervivencia.

 

 

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Travis W. Lung cancer pathology. Current concepts. Clin Chest Med [Internet]. 2020;41(1):67-85. DOI: 10.1016/j.ccm.2019.11.001

2. Charpidou A, Hardavella G, Boutsikou E, Panagiotou E, Ömero G, Verbeke K, et al. Unravelling the diagnostic pathology and molecular biomarkers in lung cancer. Breathe [Internet]. 2024;20(2):230192. DOI: 10.1183/20734735.0192-2023

3. Leiter A, Veluswamy R, Wisnivesky J. The global burden of lung cancer: current status and future trends. Nat Rev Clin Oncol [Internet]. 2023;20:624-39. DOI: 10.1038/s41571-023-00798-3

4. MINSAP, editor. Anuario estadístico de salud 2024 [Internet]. In: Dirección de Registros Médicos y Estadísticas de Salud Anuario Estadístico de Salud [Internet]. La Habana. 2024. [acceso: 10/02/2026]. Disponible en: http://bvscuba.sld.cu/anuario-estadistico-de-cuba/

5. Yatabe Y, Dacic S, Borczuk AC, Warth A, Russell PA, Lantuejoul S, et al. Best practices recommendations for diagnostic immunohistochemistry in lung cancer. J Thorac Oncol [Internet]. 2019;14(3):377-407. DOI: 10.1016/j.jtho.2018.12.005.

6. Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, Yatabe Y, Austin JHM, Beasley MB, et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of genetic, clinical and radiologic advances since the 2004 classification. J Thorac Oncol [Internet]. 2015;10(9):1243-60. DOI: 10.1097/JTO.0000000000000630

7. Nicholson AG, Tsao MS, Beasley BM, Borczuk AC, Brambilla E, Cooper WA, et al. The 2021 WHO Classification of lung tumors: Impact of advances since 2015. J Thorac Oncol [Internet]. Elsevier Inc; 2021;17(3):362-87. DOI: 10.1016/j.jtho.2021.11.003

8. Myers D, Wallen J. Lung adenocarcinoma. [Internet]. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025. [access: 10/02/2026]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK19578/

9. Li D, Shi J, Dong X, Liang D, Jin J, He Y. Epidemiological characteristics and risk factors of lung adenocarcinoma: A retrospective observational study from North China. Front Oncol [Internet]. 2022;12:1-10. DOI:10.3389/fonc.2022.892571

10. Tang Y, He Z, Zhu Q, Qiao G. The 2011 IASLC/ATS/ERS pulmonary adenocarcinoma classification: a landmark in personalized medicine for lung cancer management. J Thorac Dis [Internet]. 2014;6(S5):S589-96. DOI: 10.3978/j.issn.2072-1439.2014.09.15

11. Roy Chowdhuri S. Molecular pathology of lung cancer. Surg Pathol Clin [Internet]. Elsevier Inc; 2021;14(3):369-77. DOI: 10.1016/j.path.2021.05.002

12. Butnor KJ. Controversies and challenges in the histologic subtyping of lung adenocarcinoma. Transl Lung Cancer Res [Internet]. 2020;9(3):839-46. DOI: 10.21037/tlcr.2019.12.30

13. Travis WD, Nicholson AG, Geisinger KR, Brambilla E. Tumors of the Lower Respiratory Tract [Internet]. Fourth Ser. Silverberg SG, DeLellis RA, Sobin LH, editors. Arlington, Virginia: American Registry of Pathology; 2019. DOI: 10.55418/9781933477466

14. Sholl LM. Molecular diagnostics in non-small cell lung carcinoma. Semin Respir Crit Care [Internet]. 2020;41(3):386-99. DOI: 10.1055/s-0039-3399564

15. Yatabe Y. Molecular pathology of non-small cell carcinoma. Histopathology [Internet]. 2024;84(1):50-66. DOI: 10.1111/his.15080

16. Page MJ, Mckenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. Declaración PRISMA 2020: una guía actualizada para la publicación de revisiones sistemáticas. Rev Esp Cardiol [Internet]. 2021;74(9):790-9. DOI: 10.1016/j.recesp.2021.06.016

17. Mantilla JG, Moreira AL. The grading system for lung adenocarcinoma: Brief review of its prognostic performance and future directions. Adv Anat Pathol [Internet]. 2024;31(5):283-8. DOI: 10.1097/PAP.0000000000000452

18. Justiniani DE, Valdovinos LCB, Cruz JR, Sosa GF, Luna BM, Calderín DD. Diagnóstico molecular e inmunohistoquímico para orientar el tratamiento en el adenocarcinoma pulmonar de células no pequeñas. Acta Medica Cordoba [Internet]. 2022;23(4):e296. [acceso: 15/05/2026]. Disponible en: https://revactamedica.sld.cu/index.php/act/article/view/296

19. Quesada MAY, Quesada MY, Bouza ROC, Carmenaty MR. Neoplasia de pulmón. Acta Medica Cordoba [Internet]. 2024;25:e384. [acceso: 15/05/2026]. Disponible en: https://revactamedica.sld.cu/index.php/act/article/view/384

20. Travis WD, Brambilla E, Müller-Hermelink H, Harris CC, editors. WHO Classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. 4th ed. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2004.

21. Saller JJ, Boyle TA. Molecular pathology of lung cancer. Cold Spring Harb Perspect Med [Internet]. 2022;12(3):a037812. DOI:10.1101/cshperspect.a037812

22. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, Nicholson A, Geisinger K, Yatabe Y, et al. International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol [Internet]. 2011;6(2):244-85. DOI: 10.1097/JTO.0b013e318206a221

23. Cornejo CB, Hancco DD. Clasificación actual del carcinoma de pulmón. Consideraciones histológicas, inmunofenotípicas, moleculares y clínicas. Horiz Med [Internet]. 2019;19(4):74-83. DOI:10.24265/horizmed.2019.v19n4.11

24. Mullins C, Musick A, Glass C. Adenocarcinoma overview [Internet]. Pathology Outlines.com website. 2026 [access: 10/02/2026]. Available from: https://www.pathologyoutlines.com/topic/lungtumoradenocarcinoma.html

25. Lu L, Xu H. An update on the classification of lung and pleural tumors. J Clin Transl Pathol [Internet]. 2023;3(2):106-13. DOI:10.14218/JCTP.2023.00008

26. Zhu E, Xie H, Gu C, Su H, Zhao S, Ren Y, et al. Recognition of filigree pattern expands the concept of micropapillary subtype in patients with surgically resected lung adenocarcinoma. Mod Pathol [Internet]. United States & Canadian Academy of Pathology. 2021;34:883-94. DOI: 10.1038/s41379-020-00711-8

27. Xin S, Wen M, Tian Y, Dong H, Wan Z, Jiang S, et al. Impact of histopathological subtypes on invasive lung adenocarcinoma: from epidemiology to tumour microenvironment to therapeutic strategies. World J Surg Oncol [Internet]. 2025;23(1):66. DOI: 10.1186/s12957-025-03701-9

28. Borczuk AC. Updates in grading and invasion assessment in lung adenocarcinoma. Mod Pathol [Internet]. 2022;35:28-35. DOI: 10.1038/s41379-021-00934-3

29. Han YB, Kim H, Mino-kenudson M, Cho S, Kwon HJ, Lee KR, et al. Tumor spread through air spaces (STAS): prognostic significance of grading in non-small cell lung cancer. Mod Pathol [Internet]. United States & Canadian Academy of Pathology. 2021;34:549-61. DOI: 10.1038/s41379-020-00709-2

30. Formanti L, Atienza L, Romero R, Mohigefer J, Jesús del Río J, Santisteban A, et al. Estudio de variantes genéticas en 169 pacientes de cáncer de pulmón no microcítico. Rev Esp Patol [Internet]. 2023;56(4):233-42. DOI: 10.1016/j.patol.2023.06.002

31. Canberk S, Engels M. Cytology samples and molecular biomarker testing in lung cancer - advantages and challenges. Virchows Arch [Internet]. Virchows Archiv. 2021;478:45-57. DOI: 10.1007/s00428-020-02995-2

32. McMullen P. Lung - Biopsies. PathologyOutlines.com [Internet]. 2026. [access: 10/02/2026]. Available from: https://www.pathologyoutlines.com/topic/lungtumorbiopsies.html

33. Sánchez Ríos CP, Flores Soto M del R, Rodríguez Cid JR, Martínez Barrera LM, Santillán Doherty P, Alatorre Alexander JA. Perfil molecular tumoral del cáncer pulmonar medido por secuenciación de nueva generación. Neumol Cir Torax [Internet]. 2020;79(1):17-25. DOI: 10.35366/93425

34. Lozano MD, Benito A, Labiano T, Pijuan L, Tejerina E, Torres H, et al. Recommendations for optimizing the use of cytology in the diagnosis and management of patients with lung cancer. Rev Esp Patol [Internet]. Sociedad Española de Anatomía Patológica. 2023;56(1):58-68. DOI: 10.1016/j.patol.2022.04.001

35. Isla D, Lozano MD, Paz Ares L, Salas C, de Castro J, Conde E, et al. Nueva actualización de las recomendaciones para la determinación de biomarcadores predictivos en el carcinoma de pulmón no célula pequeña: Consenso Nacional de la Sociedad Española de Anatomía Patológica y de la Sociedad Española de Oncología Médica. Rev Esp Patol [Internet]. 2023;56(2):97-112. DOI: 10.1016/j.patol.2023.02.002

36. Tóth LJ, Mokánszki A, Méhes G. The rapidly changing field of predictive biomarkers of non-small cell lung cancer. Pathol Oncol Res [Internet]. 2024;30:1611733. DOI: 10.3389/pore.2024.1611733

37. Caldwell CJ, Johnso CE, Balaji VN, Balaji GA, Hammer, Richard D, Kannan R. Identification and validation of a PD-L1 binding peptide for determination of PDL1 expression in tumors. Sci Rep [Internet]. 2017;7:13682. DOI:10.1038/s41598-017-10946-2

38. Tuminello S, Sikavi D, Veluswamy R, Gamarra C, Lieberman-Cribbin W, Flores R, et al. PD-L1 as a prognostic biomarker in surgically resectable non- small cell lung cancer: a meta-analysis. Transl Lung Cancer Res [Internet]. 2020;9(4):1343-60. DOI: 10.21037/tlcr-19-638

39. Inamura K. Update on immunohistochemistry for the diagnosis of lung cancer. Cancers (Basel) [Internet]. 2018;10(3):72. DOI:10.3390/cancers10030072

40. Marletta S, Fusco N, Munari E, Luchini C, Cimadamore A, Brunelli M, et al. Atlas of PD-L1 for pathologists: Indications, scores, diagnostic platforms and reporting systems. J Pers Med [Internet]. 2022;12(7):1073. DOI:10.3390/jpm12071073

41. Pal P, Cabanero M, Tsao M-S. Pulmonary adenocarcinoma-pathology and molecular testing. In: Horn L, editor. Pulmonary adenocarcinoma: Approaches to treatment [Internet]. Elsevier; 2019. p. 13-33. DOI: 10.1016/B978-0-323-55433-6.00002-X

42. Roy Chowdhuri S. Immunocytochemistry of cytology specimens for predictive biomarkers in lung cancer. Transl Lung Cancer Res [Internet]. 2020;9(3):898-905. DOI: 10.21037/tlcr.2019.12.31

43. Argyropoulos K, Basu A, Park K, Zhou F, Moreira AL, Narula N. Correlation of programmed death-ligand 1 expression with lung adenocarcinoma histologic and molecular subgroups in primary and metastatic sites. Mod Pathol [Internet]. United States & Canadian Academy of Pathology; 2023;36:100245. DOI: 10.1016/j.modpat.2023.100245

 

 

Conflicto de interés

Los autores declaran no tener conflicto de interés.

 

Financiación

Autofinanciado.

 

Contribución de los autores

Conceptualización: Bárbara Cepero Rosales, Elvira Yolexis Linares Sosa.
Curación de datos: Bárbara Cepero Rosales, Victor Roca Campañá, Elvira Yolexis Linares Sosa.
Análisis formal: Bárbara Cepero Rosales, Victor Roca Campañá, Elvira Yolexis Linares Sosa.
Adquisición de fondos: Bárbara Cepero Rosales, Victor Roca Campañá, Elvira Yolexis Linares Sosa.
Investigación: Bárbara Cepero Rosales, Victor Roca Campañá, Elvira Yolexis Linares Sosa.
Metodología: Bárbara Cepero Rosales, Victor Roca Campañá, Elvira Yolexis Linares Sosa.
Administración del proyecto: Bárbara Cepero Rosales, Victor Roca Campañá, Elvira Yolexis Linares Sosa.
Recursos: Bárbara Cepero Rosales, Victor Roca Campañá, Elvira Yolexis Linares Sosa.
Software: Bárbara Cepero Rosales, Victor Roca Campañá, Elvira Yolexis Linares Sosa.
Supervisión: Elvira Yolexis Linares Sosa.
Validación: Bárbara Cepero Rosales, Victor Roca Campañá, Elvira Yolexis Linares Sosa.
Visualización: Bárbara Cepero Rosales, Victor Roca Campañá, Elvira Yolexis Linares Sosa.
Redacción - borrador original: Bárbara Cepero Rosales.
Redacción - revisión y edición: Bárbara Cepero Rosales, Victor Roca Campañá, Elvira Yolexis Linares Sosa.